Dạng ALS bí ẩn được xác định ở trẻ em có đột biến gen hiếm gặp

Một dạng bệnh thoái hóa thần kinh nặng và tiến triển chưa từng biết trước đây thường ảnh hưởng đến người lớn tuổi đã được xác định ở trẻ em dưới ba tuổi.

Bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) là một rối loạn thần kinh hiếm gặp, trong đó sự thoái hóa tế bào thần kinh vận động dẫn đến suy giảm nghiêm trọng trong vận động cơ tự nguyện.

Tình trạng này, gây ra sự suy yếu ngày càng tăng của các cơ trên khắp cơ thể, làm cho việc đi lại, nói chuyện và thậm chí là khó thở, dẫn đến tử vong ở hầu hết bệnh nhân trong vòng vài năm sau khi các triệu chứng xuất hiện.

Phần lớn các trường hợp ALS xuất hiện ở những người trong độ tuổi từ 55 đến 75, và hầu hết các trường hợp được coi là lẻ tẻ, với nguyên nhân cuối cùng vẫn chưa được biết.

Tuy nhiên, đối với một số người, bệnh biểu hiện rất khác nhau. Trong một số ít trường hợp, di truyền dường như đóng một vai trò gây bệnh – và đôi khi bệnh xuất hiện ở những người trẻ hơn nhiều.

(NIH / NINDS)

Ảnh trên: Các tác giả nghiên cứu Carsten Bönnemann (phải) và Payam Mohassel (trái) đánh giá bệnh nhân Claudia Digregorio.

Trong một nghiên cứu mới, các nhà khoa học đã tìm thấy cả hai biểu hiện hiếm gặp hơn của căn bệnh này trùng khớp với nhau, phát hiện ra một loạt đột biến bất thường liên quan đến một dạng ALS di truyền khác biệt ở trẻ em, những đứa trẻ có căn bệnh suy giảm cơ bắp bí ẩn đã khiến các bác sĩ của họ bối rối trong nhiều năm.

Trong những trường hợp đau lòng được công bố rộng rãi nhất này, một thiếu niên người Ý tên là Claudia Digregorio đã kết thúc cuộc gặp với Giáo hoàng sau khi căn bệnh thoái hóa không xác định của cô gây chú ý trên YouTube.

Cùng lúc đó, các nhà khoa học tại Viện Quốc gia về Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ (NINDS) ở Bethesda, Maryland bắt đầu điều tra căn bệnh của Claudia, với hy vọng tìm ra câu trả lời cho nguyên nhân cơ bản gây ra tình trạng của cô.

Hiện nay, trong một cuộc điều tra quốc tế về 10 bệnh nhân trẻ tuổi như vậy, nhiều người trong số họ bắt đầu gặp các triệu chứng giống ALS khi còn nhỏ, các nhà nghiên cứu đã xác định được cơ sở di truyền cho loại bệnh phụ hiếm gặp này.

Nhà thần kinh học Payam Mohassel từ Viện Y tế Quốc gia cho biết: “Những bệnh nhân trẻ tuổi này có nhiều vấn đề về thần kinh vận động trên và dưới là dấu hiệu của ALS.

“Điều khiến những trường hợp này trở nên độc nhất vô nhị là độ tuổi khởi phát sớm và sự tiến triển chậm hơn của các triệu chứng. Điều này khiến chúng tôi tự hỏi điều gì làm cơ bản cho dạng ALS khác biệt này.”

Câu trả lời dường như nằm ở một tập hợp các đột biến trong gen có tên SPTLC1, gen này mã hóa một protein đóng vai trò như chất xúc tác trong quá trình sản xuất các phân tử béo được gọi là sphingolipid.

DNA của 10 bệnh nhân trẻ tuổi trong nghiên cứu đã tiết lộ các đột biến trong gen SPTLC1, với bốn bệnh nhân (tất cả đều thuộc một gia đình) thừa hưởng các biến thể của họ từ cha mẹ của họ, trong khi sáu bệnh nhân khác, không liên quan dường như có biểu hiện ngẫu nhiên. đột biến (lần đầu tiên xuất hiện ở một thành viên trong gia đình) trong gen.

Trong cả hai trường hợp, các đột biến đều có vấn đề, dẫn đến sản xuất quá nhiều sphingolipid, liên quan đến mức độ cao bất thường của một loại enzym giúp tạo ra lipid, được gọi là serine palmitoyltransferase (SPT).

Nhà sinh hóa Teresa M. Dunn từ Đại học Uniformed Providers cho biết: “Kết quả của chúng tôi cho thấy những bệnh nhân ALS này về cơ bản đang sống mà không có sự hãm lại hoạt động của SPT.

“SPT được điều khiển bởi một vòng phản hồi … Các đột biến mà những bệnh nhân này mang về cơ bản gây đoản mạch vòng phản hồi này.”

Những bất thường trong hoạt động của SPT do đột biến gen SPTLC1 trước đây có liên quan đến sự thoái hóa thần kinh trong một bệnh khác, được gọi là Bệnh thần kinh di truyền và cảm giác tự chủ (HSAN1), mặc dù cơ chế bệnh lý có vẻ khác nhau.

Ở HSAN1, đột biến SPTLC1 tạo ra sphingolipid có hại; Trong nghiên cứu này, các đột biến SPTLC1 được tìm thấy đã tạo ra mức độ bất thường của sphingolipid không có hại, bằng cách ức chế một protein gọi là ORMDL điều chỉnh hoạt động của SPT.

Đổi lại, việc cung cấp quá nhiều sphingolipid tích tụ trong các tế bào thần kinh vận động của con người, dẫn đến hình thức khởi phát sớm của bệnh thần kinh vận động, mà nhóm nghiên cứu mô tả là ‘ALS khởi phát ở thời thơ ấu’.

Might mắn thay, có thể có một cách để ngăn chặn điều này xảy ra, với việc các nhà nghiên cứu đã tìm ra cách để tắt gen SPTLC1 đột biến bằng cách sử dụng RNA can thiệp nhỏ (siRNA): các phân tử RNA nhắm mục tiêu cụ thể đến alen đột biến và ức chế sản xuất SPT hoạt động quá mức. .

Mặc dù thí nghiệm mới chỉ được thử nghiệm trên tế bào của bệnh nhân – chưa được thực hiện trên chính bệnh nhân – nhưng bước đột phá cho thấy một tương lai có thể điều trị được, khi trẻ em có thể hy vọng được thoát khỏi căn bệnh tồi tệ nhất của căn bệnh suy nhược và tuyệt vọng này.

Điều tra viên cao cấp Carsten Bönnemann của NINDS cho biết: “Những kết quả sơ bộ này cho thấy chúng tôi có thể sử dụng một chiến lược làm im lặng gen chính xác để điều trị bệnh nhân mắc loại ALS này.

“Mục tiêu cuối cùng của chúng tôi là chuyển những ý tưởng này thành phương pháp điều trị hiệu quả cho những bệnh nhân của chúng tôi, những người hiện không có lựa chọn điều trị nào.”

Các phát hiện được báo cáo trên tạp chí Nature Medication.